Dlaczego mózg nie chce "jeść" glukozy - alternatywne źródła energii dla osób z chorobą Alzheimera

Dlaczego mózg nie chce „jeść” glukozy – alternatywne źródła energii dla osób z chorobą Alzheimera

Choroba Alzheimera

W ostatnich dekadach choroba Alzheimera (AD) staje się najczęściej występującą chorobą neurodegeneracyjną mózgu. Zachorowalność na AD stale rośnie. Przewiduje się, że w związku z wydłużającym się czasem życia liczba chorych w drugiej połowie obecnego wieku wzrośnie trzykrotnie, co stworzy poważne problemy społeczne i ekonomiczne.

Choroba Alzheimera charakteryzuje się spadkiem liczby neuronów we wrażliwych na sygnały neurodegeneracyjne rejonach mózgu. W wyniku tych zmian dochodzi do postępujących ubytków funkcji poznawczych, demonstrujących się nasilającymi się zanikami pamięci i dezorientacją, które prowadzą w zaawansowanych stadiach do utraty zdolności do samodzielnego życia. Zmiany w sferze poznawczej mają swoje podłoże somatyczne w postaci postępujących zmian neurodegeneracyjnych w mózgu, takich jak zewnątrzkomórkowe złogi amyloidu-β (Aβ), wewnątrzneuronalne sploty neurofibryli (nadmiernie ufosforylowane białko tau) oraz aktywacja mikrogleju. Starzejący się mózg ujawnia wiele skorelowanych procesów, które przyczyniają się do ograniczenia jego funkcjonalności. Za większą część procesów degeneracyjnych, które towarzyszą chorobie Alzheimera i innym rodzajom otępienia, odpowiadają cztery powiązane procesy biologiczne. Należą do nich przewlekły stan zapalny, zaburzenie równowagi oksydacyjno-redukcyjnej oraz zaburzenia metabolizmu lipidów i glukozy.

Wyniki badań w ostatnim czasie przypisują dużą rolę zaburzeń metabolizmu glukozy w patogenezie procesów neurodegeneracyjnych. Sugeruje się, iż może to mieć szczególne znaczenie na wczesnych etapach rozwoju choroby.

Metabolizm energetyczny mózgu

Ludzki mózg pod względem energetycznym jest bardzo „kosztownym” organem. Stanowi tylko 2% masy ciała, ale w warunkach spoczynkowych zużywa aż 20-23% całkowitej ilości energii. W przeciwieństwie do innych tkanek glukoza jest niemal wyłącznym substratem energetycznym dla neuronów oraz innych rodzajów komórek mózgu. Jest ona transportowana przez barierę krew-mózg przy udziale niezależnych od insuliny transporterów glukozy GLUT1. Z kolei transport glukozy do neuronów odbywa się za pomocą transporterów GLUT3.

Homeostaza energetyczna mózgu jest procesem bardzo złożonym ze względu na dużą wrażliwość neuronów na stres metaboliczny, izolację mózgu z powodu istnienia bariery krew-mózg, duże zapotrzebowanie energetyczne, aż wreszcie ze względu na ograniczone zasoby glikogenu jako źródła energii. Wysokie zapotrzebowanie mózgu na energię czyni go wrażliwym na zmiany podaży substancji energetycznych. Niedobory dostępności glukozy i zaburzenia funkcji mitochondriów są dobrze znanymi cechami starzenia się mózgu obserwowanymi w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera. Zjawisko to określane jest jako hipometabolizm energetyczny mózgu.

Z powodu zaburzeń neuronalnych w chorobie Alzheimera deficyt wykorzystania glukozy w mózgu interpretowano jako konsekwencję choroby (mniej funkcjonujących neuronów zmniejsza zapotrzebowanie na glukozę). Taka ocena nie uwzględnia jednak sytuacji, w których regionalny hipometabolizm glukozy w mózgu występuje u osób bezobjawowych, a jednocześnie zagrożonych AD (tj. przed klinicznym, poznawczym początkiem choroby). Chociaż istnieją niespójne badania na temat pobierania glukozy przez mózg podczas „zwykłego” procesu starzenia się organizmu, istnieją dowody na to, że zmniejszone wchłanianie oraz obniżony metabolizm są związane z chorobą Alzheimera oraz z łagodnym upośledzeniu funkcji poznawczych (MCI).

Uważa się, iż zahamowanie metabolizmu glukozy związane jest ze zmniejszeniem gęstości transporterów glukozy GLUT1 i GLUT3 w mózgu oraz spadkiem aktywności licznych enzymów, jak fosfofruktokinazy i dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego. Stwierdzono iż u osób zdrowych poznawczo z niższym poborem glukozy przez mózg istnieje większe prawdopodobieństwo otępienia z powodu MCI i/lub AD. Wskazuje to na możliwy mechanizm, w którym utajony przedobjawowy hipometabolizm glukozy w mózgu może prowadzić do przewlekłego deficytu energii, zaburzenia funkcji neuronów, a w konsekwencji do pogorszenia funkcji poznawczych. Obecność przedobjawowego hipometabolizmu glukozy w mózgu niekoniecznie czyni go główną przyczyną czy pierwszą nieprawidłowością wykrywaną u osób zagrożonych AD, niemniej wyniki badań sugerują, że mózgi niektórych starszych osób mogą być przez długi czas narażone na niedostateczne zaopatrzenie w glukozę. Wiedza, że hipometabolizm glukozy w mózgu może występować u osób zagrożonych AD, ale przed początkiem klinicznego (poznawczego) deficytu może mieć wpływ na potencjalne strategie terapeutyczne.

Ketony jako alternatywa

W sytuacji zaburzenia wchłaniania i metabolizmu glukozy w chorobie Alzheimera kluczowym pytaniem jest, czy spadek funkcji poznawczych można opóźnić jeśli defekt energetyczny mózgu zostanie przynajmniej częściowo skorygowany lub wyeliminowany na początku choroby. Ciała ketonowe (β-hydroksymaślan , acetooctan) są fizjologicznymi związkami, które mogą zastąpić glukozę jako związki energetyczne dla funkcjonowania mózgu. Naukowcy dowodzą, że β-hydroksymaślan może dostarczyć mózgowi więcej energii na jednostkę tlenu niż glukoza.

Badania pacjentów z łagodną i umiarkowaną postacią AD wykazały, że w przeciwieństwie do pobierania glukozy, pobieranie ciał ketononowych przez mózg jest takie samo jak u osób zdrowych. Prowadzone badania dowiodły, iż wychwyt glukozy przez mózg był o 14% niższy u pacjentów ze zdiagnozowaną wczesną postacią AD w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku. Podobnych zależności nie zaobserwowano dla ciał ketonowych, których wychwyt przez mózg u pacjentów z chorobą Alzheimera nie odbiegał od badanej grupy kontrolnej.

Uzyskane wyniki sugerują, że zarówno pobieranie, jak i metabolizm ketonów przez mózg jest prawidłowy na początku choroby. Dzieje się tak dlatego, że wychwyt ketonów przez mózg zachodzi przy udziale transporterów monokarboksylanu, które różnią się od transporterów glukozy. Komórki mózgowe u osób z chorobą Alzheimera nadal zachowują możliwość wychwytu i metabolizmu ketonów (w odróżnieniu od glukozy). Dostarczanie starzejącemu się mózgowi większej liczby ketonów może więc pomóc mu przezwyciężyć deficyt wychwytu i metabolizmu glukozy, opóźniając w ten sposób ograniczenie dostarczania energii dla mózgu, a w konsekwencji zmniejszając ryzyko wystąpienia AD.

Wychwyt glukozy przez mózg był o 14% niższy u pacjentów ze zdiagnozowaną wczesną postacią AD w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku

Dieta ketogeniczna

Złożona etiologia powstawania chorób neurodegradacyjnych utrudnia zastosowanie działań prewencyjnych zmniejszających ryzyko zachorowania lub łagodzących przebieg choroby. Biorąc pod uwagę zależność mózgu od jego zaopatrzenia w energię wydaje się uzasadnione, że opracowanie strategii terapeutycznych ukierunkowanych na chorobę Alzheimera wymaga rozważenia, w jaki sposób można skorygować lub opóźnić problem gospodarki energetycznej mózgu.

Opublikowane badania kliniczne pokazują, że zwiększenie dostępności ciał ketonowych poprzez umiarkowaną ketozę żywieniową ma korzystny wpływ na wyniki poznawcze w łagodnej do umiarkowanej postaci AD i w łagodnym zaburzeniu poznawczym. Stwierdzono, że doustne podawanie średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych (MCT) doprowadziło do podwyższenia poziomu ketonu we krwi z jednoczesną poprawą funkcji poznawczych u osób starszych z zaburzeniami pamięci.

W innym przeprowadzonym badaniu losowo zastosowano dietę wysokowęglowodanową (50% energii z węglowodanów) lub dietę niskowęglowodanową (5-10% energii z węglowodanów) u 23 osób. Po 6 tygodniach interwencji autorzy zaobserwowali poprawę sprawności pamięci werbalnej u osób na diecie niskowęglowodanowej. Należy jednak podkreślić, że dieta niskowęglowodanowa miała znacznie niższą wartość energetyczną niż dieta wysokowęglowodanowa i wiązała się ze znacznym spadkiem poziomu insuliny we krwi. Podczas postu zmniejsza się poziom glukozy i insuliny we krwi, co uwalnia hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej, umożliwiając zwiększone uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych.

Wrażliwość na insulinę jest ważnym parametrem w ketogenezie, ponieważ kontroluje wzrost i spadek poziomu glukozy oraz wolnych kwasów tłuszczowych. Stany związane ze zmniejszoną wrażliwością na insulinę (np. insulinooporność) upośledzają wychwyt glukozy z tkanek i wiążą się z błędnym cyklem hiperglikemii, hiperinsulinemii i ostateczną tendencją do cukrzycy typu 2, która jest jednym z czynników ryzyka dla choroby Alzheimera. Siedzący tryb życia i nadmierne spożywanie prostych cukrów zwykle prowadzi do przewlekłej hiperinsulinemii, co upośledza nie tylko metabolizm glukozy w tkankach, ale także ketogenezę i katabolizm ketonów. Hiperinsulinemia stwarza podwójne zagrożenie dla starzejącego się mózgu, częściowo dlatego, że mózg jest zmuszony do wykorzystywania mniejszej ilości glukozy, ale także dlatego, że przyczynia się do ograniczenia powstawania ciał ketonowych.

Naukowcy doszli do wniosku, że nawet krótkotrwałe stosowanie diety niskowęglowodanowej może poprawić funkcję pamięci u osób starszych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia AD. Chociaż obserwowany efekt można częściowo przypisać zmniejszeniu hiperinsulinemii, inne mechanizmy związane z ketozą, takie jak ograniczenie procesów zapalanych i zwiększony metabolizm energetyczny, mogą przyczynić się do poprawy funkcjonowania mózgu.

Neuroprotekcyjne właściwości KD mogą być również związane ze zmianami biochemicznymi, które zachodzą w organizmie w wyniku hamowania glikolizy oraz zwiększonego stężenia ciał ketonowych. Ciała ketonowe zmniejszają również wytwarzanie wolnych rodników poprzez poprawę wydajności mitochondrialnego kompleksu łańcucha oddechowego oraz zwiększenie aktywności glutationu i peroksydazy glutationowej. Sugeruje się, że wyższa aktywność tego enzymu, wywołana dietą ketogenną, może przyczynić się do ochrony mózgu przed zmianami neurodegeneracyjnymi.

Krótkotrwałe stosowanie diety niskowęglowodanowej może poprawić funkcję pamięci u osób starszych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia AD.

Wnioski

Sugeruje się, że choroba Alzheimera jest częściowo wynikiem przewlekłego stopniowego zaburzenia gospodarki energetycznej mózgu, którego podstawowym źródłem energii jest glukoza. Oprócz deficytu energetycznego, który jest podstawową konsekwencją zaburzeń gospodarki węglowodanowej, niedobór glukozy w mózgu zaburza równowagę oksydacyjno-redukcyjną zwiększając ryzyko uszkodzeń struktur mózgu powodowanych przez wolne rodniki. Cząsteczki te są odpowiedzialne za nadmierne uszkodzenia, których ze względu na ich ilość, organizm nie jest w stanie naprawić dostępnymi zasobami. Wyniki badań sugerują, że dostarczenie ketonów, które wytwarzane są w trakcie diety ketogenicznej jest obiecującą formą alternatywnego źródła energii, które mózg będzie mógł wykorzystać w warunkach kryzysu energetycznego, a co za tym idzie ograniczy postępujące  procesy neurodegeneracyjne.

Bibliografia

  1. Valeria Calsolaro, Paul Edison, Alterations in Glucose Metabolism in Alzheimer’s Disease, Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery 2016, 10, 31-39
  2. Hee Jae Lee , Hye In Seo , Hee Yun Cha , Yun Jung Yang , Soo Hyun Kwon , Soo Jin Yang, Diabetes and Alzheimer’s Disease: Mechanisms and Nutritional Aspects, Clin Nutr Res. 2018 Oct;7(4):229-240
  3. Stephen C. Cunnane, Alexandre Courchesne-Loyer, Valerie St-Pierre, Camille Vandenberghe, Tyler Pierotti, Melanie Fortier, Etienne Croteau, Christian-Alexandre Castellano, Can ketones compensate for deteriorating brain glucose uptake during aging? Implications for the risk and treatment of Alzheimer’s disease, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1367 (2016) 12–20 C 2016
  4. Agnieszka Jankowska-Kulawy, Hanna Bielarczyk, Anna Ronowska, Dorota Bizon-Zygmańska, Andrzej Szutowicz, Zaburzenia metabolizmu energetycznego mózgu w stanach niedoboru tiaminy, Diagn Lab 2014; 50(4): 333-338
  5. Lisa Mosconia, Alberto Pupib, Mony J. De Leona, Brain Glucose Hypometabolism and Oxidative Stress in Preclinical Alzheimer’s Disease, Ann N Y Acad Sci. 2008 December ; 1147: 180–195
  6. Fei Yin, Harsh Sancheti, Ishan Patil, Enrique Cadenas, Energy Metabolism and Inflammation in Brain Aging and Alzheimer’s Disease, Free Radic Biol Med. 2016 November ; 100: 108–122
  7. Dariusz Włodarek, Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease), Nutrients 2019, 11, 169
  8. Marta Rusek, Ryszard Pluta, Marzena Ułamek-Kozioł, Stanisław J. Czuczwar,  Ketogenic Diet in Alzheimer’s Disease, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3892
  9. Leszek Szablewski, Glucose Transporters in Brain: In Health and in Alzheimer’s Disease, Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 55, no. 4, pp. 1307-1320, 2017