Insulinooporność: zmiana diety może uchronić przed cukrzycą i chorobą Alzheimera

Insulinooporność: zmiana diety może uchronić przed cukrzycą i chorobą Alzheimera

Czym jest insulinooporność? 

Insulina, wydzielana przez komórki β wysp trzustkowych jest hormonem anabolicznym, powodującym odkładanie glikogenu w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Ponadto zwiększa wychwyt aminokwasów przez tkanki i nasila syntezę białka. Pobudza także lipogenezę (gromadzenie wolnych kwasów tłuszczowych w postaci trójglicerydów przez komórki tłuszczowe zwane adipocytami) i hamuje lipolizę (proces odwrotny do lipogenezy), przez co doprowadza do magazynowania wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) w postaci triacylogliceroli (TAG) w tkance tłuszczowej. Insulina jest hormonem obniżającym stężenie glukozy we krwi przez zwiększenie wychwytu glukozy przez mięśnie i tkankę tłuszczową. Pobudza oksydację glukozy, glikoneogenezę (proces rozkładu glikogenu do glukozy) oraz hamuje glukoneogenezę (proces przekształcania niecukrowcowych prekursorów, np. aminokwasów, glicerolu czy mleczanów w glukozę) i glikogenolizę (proces rozkładu glikogenu do glukozy).  

Działanie insuliny odbywa się przez swoisty receptor insulinowy (ang. insulin receptor, IR). Liczba receptorów na powierzchni błon poszczególnych komórek jest zróżnicowana, a najbogatsze pod tym względem są hepatocyty, adipocyty (komórki tłuszczowe) oraz mięśnie. Początkowo uważano, że insulina wykazuje działanie wyłącznie obwodowe i nie może przekraczać bariery krew-mózg. W 1978 roku Havrankova, Roth i Brownstein wykazali powszechną obecność receptora insulinowego oraz insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym szczura. Dowiedli także, iż stężenie insuliny w tkance mózgowej jest znacznie wyższe niż jej poziom we krwi obwodowej. Tę samą zależność stwierdzono również w ośrodkowym układzie nerwowym człowieka. Obecnie uważa się, że insulina może przedostawać się do OUN z obwodu za pośrednictwem selektywnych przenośników poprzez barierę krew-mózg, a także poprzez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy w regionach, w których szczelność bariery krew-mózg jest osłabiona. 

W ostatnich latach wykazano, że receptory insuliny (IR) odgrywają bardziej istotną rolę w mózgu niż wcześniej sądzono. W 2000 r. opublikowano artykuł wykazujący, że IR mózgu bierze udział w kontroli metabolicznej tkanek obwodowych. Wszystkie te dane eksperymentalne wskazują, że IR mózgu odgrywa kluczową rolę zarówno w regulacji procesów poznawczych poprzez IR hipokampa, jak również w regulacji obwodowego metabolizmu glukozy. Metaboliczna aktywność insuliny wyraża się poprzez przekazywanie informacji do ośrodkowego układu nerwowego na temat stanu energetycznego organizmu, jest więc niejako składnikiem ośrodkowego systemu regulującego homeostazę energetyczną.  

Mechanizm sygnalizacji insuliny jest wieloetapowy i podlega precyzyjnej regulacji. Zaburzenie transmisji sygnału komórkowego insuliny stanowi podłoże rozwoju insulinooporności, czyli stanu upośledzonej odpowiedzi biologicznej tkanek na insulinę. Osłabiona wrażliwość tkanek na insulinę jest najczęściej wynikiem zaburzeń receptorowej sygnalizacji hormonu. W wyniku insulinooporności w różnych tkankach występują zaburzenia metaboliczne. Stwierdza się zmniejszenie wychwytu i zużycia glukozy oraz zaburzenia jej gromadzenia w postaci glikogenu w mięśniach szkieletowych. W tkance tłuszczowej obserwuje się brak hamującego wpływu insuliny na procesy lipolizy, a upośledzone działanie insuliny w wątrobie zmniejsza hamowanie wątrobowego wytwarzania glukozy. 

Insulinooporność a cukrzyca? 

Insulinooporność jest głównym czynnikiem patogenetycznym cukrzycy typu 2. Cukrzyca typu 2 (T2D) stanowi około 90% wszystkich przypadków cukrzycy i charakteryzuje się zmniejszeniem zdolności insuliny do stymulowania wykorzystania glukozy (insulinooporności) oraz niewystarczającym wydzielaniem insuliny przez komórki β w odpowiedzi na hiperglikemię. Częstość występowania i zachorowalności na T2D dramatycznie wzrosła w ciągu ostatnich dziesięcioleci wraz ze wzrostem otyłości populacji z powodu stylu życia (brak ćwiczeń i wysokokaloryczne diety). W rzeczywistości wzrost spożycia cukru był równoległy z rosnącym występowaniem otyłości i uważa się, że diety o wysokiej zawartości cukru sprzyjają przybieraniu na wadze i insulinooporności predysponując do T2D. W miarę postępu cukrzycy bez odpowiedniego leczenia dochodzi do wielu powikłań, co prowadzi do zwiększonego ryzyka zgonu. Obniżenie wrażliwości tkanek na insulinę jest kompensowane przez hiperinsulinemię, przez co u części osób z insulinoopornością przez wiele lat nie rozwija się cukrzyca typu 2. U osób tych stwierdza się natomiast inne elementy składowe zespołu metabolicznego. 

Cukrzyca typu 2, powszechnie kojarzona wyłącznie z obwodowymi zaburzeniami metabolicznymi, wiąże się również ze strukturalnymi i funkcjonalnymi zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym. Za pomocą technik obrazowania mózgu u pacjentów z tą chorobą wykazano upośledzenie funkcjonowania neuronów autonomicznego układu nerwowego w podwzgórzu i pniu mózgu, a więc regionach, które pełnią kluczową rolę w regulacji wielu czynności metabolicznych. Insulina może również oddziaływać na neurony regulujące pobieranie pokarmu i wywołujące poczucie sytości. Wśród innych powikłań T2D wiąże się u pacjentów z większym odsetkiem deficytów poznawczych w porównaniu z populacją ogólną. 

Insulinooporność a choroba Alzheimera? 

W ostatnich dekadach choroba Alzheimera (AD) staje się najczęściej występującą chorobą neurodegeneracyjną mózgu. Zachorowalność na AD stale rośnie. Choroba Alzheimera charakteryzuje się spadkiem liczby neuronów we wrażliwych na sygnały neurodegeneracyjne rejonach mózgu. W wyniku tych zmian dochodzi do postępujących ubytków funkcji poznawczych, demonstrujących się nasilającymi się zanikami pamięci i dezorientacją, które prowadzą w zaawansowanych stadiach do utraty zdolności do samodzielnego życia. Zmiany w sferze poznawczej mają swoje podłoże somatyczne w postaci postępujących zmian neurodegeneracyjnych w mózgu, takich jak zewnątrzkomórkowe złogi amyloidu-β (Aβ), wewnątrzneuronalne sploty neurofibryli (nadmiernie ufosforylowane białko tau) oraz aktywacja mikrogleju.  

Przez wiele lat hipoteza kaskady amyloidu oparta na podstawowej roli amyloidu w rozwoju choroby Alzheimera była dominująca. Ponieważ jednak leczenie ukierunkowane na amyloid nie wykazywało pożądanych korzystnych wyników, proponowano inne teorie wyjaśniające powstawanie choroby. Mózg jest wysoce aktywną metabolicznie energochłonną tkanką w ludzkim ciele. Ma prawie całkowitą zależność od metabolizmu glukozy i wykorzystuje większość swojej energii do transmisji synaptycznej. Zatem zmiany w wykorzystaniu lub dostępności glukozy mogą być przyczyną pojawienia się patologii neurodegeneracyjnych, takich jak AD. 

W kontekście nowych ustaleń dotyczących patofizjologii choroby Alzheimera, zaburzenia działania insuliny, funkcjonowania receptorów insulinowych i aktywności insulinozależnych szlaków metabolicznych mogą być brakującym ogniwem łączącym szereg zjawisk biochemicznych i molekularnych z obserwowanymi zmianami poznawczymi pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera. Rosnąca liczba dowodów wskazuje na to, że insulina odgrywa kluczową rolę w modulowaniu procesów poznawczych, przede wszystkim zapamiętywania i uczenia się. Zaburzenia sygnalizacji insulinowej uważane są za przyczynę powstawania sporadycznej postaci choroby Alzheimera. Nieprawidłowości w metabolizmie glukozy spowodowane mózgowym stanem insulinooporności przyczyniają się do powstawania patologicznych form białek: β-amyloidu i białka tau, które indukują procesy neurozapalne i neurodegenerację. 

Wyniki badań epidemiologicznych przyczyniły się do wzmocnienia proponowanej koncepcji określającej chorobę Alzheimera jako cukrzycę typu 3 (T3D). Bez wątpienia jednym z najważniejszych badań popierających tą hipotezę był projekt w którym badano związek między T2DM a LOAD (późną postacią choroby Alzheimera), ujawniając, że u pacjentów ze zdiagnozowanym T2DM istnieje większe ryzyko rozwoju demencji. Późniejsze badania kliniczne i epidemiologiczne potwierdziły to powiązanie, wykazując, że zmiany parametrów metabolicznych związane z metabolizmem glukozy były związane z utratą funkcji poznawczych. Ponadto w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AD i hiperinsulinemią wykazano, że insulinooporność zwiększyła ilość amyloidu-β w mózgu

Kluczową rolę insulinooporności w patogenezie AD potwierdzają również nowe badania. W 2018 roku zaobserwowano silny związek między zaburzeniami metabolizmu glukozy, a wzrostem stężenia glukozy w obszarach wrażliwych na odkładanie się Aβ. Stwierdzono również, że otyłość w wieku 50 lat jest czynnikiem ryzyka AD. Gromadzone dowody potwierdzają udział upośledzonej sygnalizacji insuliny w etiopatogenezie choroby Alzheimera. 

Dieta a insulinooporność

Niezdrowy tryb życia, charakteryzujący się nadmierną konsumpcją kalorii i brakiem aktywności fizycznej, jest czynnikiem ryzyka oporności na insulinę. Dieta jest ważnym modyfikowalnym czynnikiem związanym z rozwojem wielu patologii, w tym cukrzycy czy choroby Alzheimera. Żywienie może wzmocnić lub zdestabilizować delikatny mechanizm, który odpowiada za utrzymanie homeostazy organizmu. 

Dieta ma ogromny potencjał jako jedna z niefarmakologicznych strategii poprawy rokowania i zapobiegania chorobie Alzheimera oraz cukrzycy. Dostępne wyniki badań wykazały, że korzystne zmiany żywieniowe są związane ze zmniejszonym ryzykiem otępienia w późniejszym okresie życia. Żywność o wysokim indeksie glikemicznym (zawierająca znaczne ilości cukrów prostych) jest spożywana w dużych ilościach na całym świecie. Produkty te są chętnie wybierane przez konsumentów (napoje gazowane, różnorodne przekąski, sosy i żywność wysoko przetworzona). Zwiększone spożycie żywności o dużej zawartości cukrów sprzyja rozwojowi insulinooporności. Przyczyniają się do tego takie procesy jak zwiększenie masy ciała (wysoka energetyczność posiłków i krótki efekt sytości) oraz wysoki poziom glukozy i insuliny po posiłku. Istnieje wiele dowodów na to, że diety o wysokiej zawartości cukru zmniejszają wrażliwość insulinową wątroby i mięśni predysponując do otyłości i cukrzycy. Badania wykazały również potencjalne korzyści w funkcjonowaniu mózgu wynikające z interwencji dietetycznych, potwierdzając, że zmiana diety pełni kluczową rolę w zapobieganiu utraty funkcji poznawczych. 

Podsumowanie

Nie ma wątpliwości, że diety o wysokiej zawartości cukru wywołują poważne zaburzenia metaboliczne predysponujące do otyłości, dyslipidemii i insuliooporności. T2D zwiększa częstość zagrażających życiu powikłań, w tym zwiększonego ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i otępienia. W rzeczywistości zgromadzone dowody pokazują, że cukrzyca typu 2 jest głównym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera, przy czym kluczową rolę odgrywają nieprawidłowości w sygnalizacji insuliny. 

Podobnie jak w przypadku T2D, również zachorowalność na chorobę Alzheimera stale rośnie. Ponieważ wiele zaburzeń metabolicznych wynika z niezrównoważonej diety i siedzącego trybu życia, mamy duży wpływ na ograniczenie tego procesu. Wykazano, że zmiana stylu życia obejmująca dietę i ćwiczenia fizyczne, spowodowała obniżenie masy ciała zaledwie o 3–4 kg, ale zmniejszyła ryzyko rozwoju insulinooporności aż o 58%

 Autor: Piotr Kośliński 

Bibliografia 

  1. The Role of Insulin Resistance in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease; G. Stennis Watson, Suzanne Craft; CNS Drugs 2003; 17 (1): 27-45
  2. Insulin Resistance in Alzheimer’s Disease; Ferreira LSS, Fernandes CS, Vieira MNN, De Felice FG. 2018; Front. Neurosci. 12:830
  3. Understanding the link between insulin resistance and Alzheimer’s disease: Insights from animal models; Natalia de M, Lyra e Silvaa, Rafaella Araujo Gonçalvesa, Susan E. Boehnkea, Leticia Forny-Germanoc, Douglas P. Munoza, Fernanda G. De Felice; Experimental Neurology Volume 316, 2019, 1-11.
  4. Late life insulin resistance and Alzheimer’s disease and dementia: The Kuakini Honolulu heart program; Thomas H. Leea, Eric L. Hurwitza, Robert V. Cooneya, Yan Yan Wua, Chen-Yen Wangb, Kamal Masakic, Andrew Grandinetti; Journal of the Neurological Sciences 403 (2019) 133–138.
  5. The Involvement of Peripheral and Brain Insulin Resistance in Late Onset Alzheimer’s Dementia; Folch J, Olloquequi J, Ettcheto M, Busquets O, Sánchez-López E, Cano A, Espinosa-Jiménez T, García ML, Beas-Zarate C, Casadesús G, Bulló M, Auladell C and Camins A; 2019, Front. Aging Neurosci. 11:236.
  6. Alzheimer’s disease and insulin resistance: translating basic science into clinical applications; Fernanda G. De Felice; J Clin Invest. 2013;123(2):531-539.
  7. High-sugar diets, type 2 diabetes and Alzheimer’s disease; Paula I. Moreira; Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2013, 16 (4), 440-5.
  8. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism; Richard L. Veech;  Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 70 (2004) 309–319.
  9. Insulinooporność a przewlekła reakcja zapalna; Natalia Matulewicz, Monika Karczewska-Kupczewska; Postepy Hig Med Dosw (online), 2016; 70.
  10. Czynniki żywieniowe i pozażywieniowe w rozwoju insulinooporności; Joanna Suliburska, Justyna Kuśnierek; Forum Zaburzen Metabolicznych 2010, vol. 1, no 3, 177–183. 
  11. The effect of borderline diabetes on the risk of dementia and Alzheimer’s disease; Weili Xu, Chengxuan Qiu, Bengt Winblad, Laura Fratiglioni; Diabetes. 2007;56(1):211–216. 
  12. Dieta jako czynnik protekcyjny otępienia; Radosław Magierski , Katarzyna Antczak-Domagała , Tomasz Sobów; Aktualn Neurol 2014, 14 (3), p. 167–174.